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博濟醫(yī)藥科技股份有限公司
股票代碼為（300404）創(chuàng)建于2002年，2015年在深圳創(chuàng)業(yè)板上市，是一家為國內外醫(yī)藥企業(yè)提供藥品、保健品、醫(yī)療器械研發(fā)與生產全流程“一站式”外包服務(CRO)的型高新技術企業(yè)，同也提供藥品上市許可持有人(MAH)服務。
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藥品研發(fā)“一站式”服務包括：新藥立項研究和活性篩選、藥學研究(含中試生產)、藥理毒理研究、臨床用藥與模擬劑的生產、臨床試驗、臨床數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析、上市后再評價、技
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公司擁有近3000平米的現(xiàn)代化辦公場所，匯聚了超1000名經驗豐富，學識淵博，思維敏捷的中高級醫(yī)藥研究人才和注冊法規(guī)專家。
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博濟醫(yī)藥始終堅持“誠實、守信、專業(yè)、權威”的經營理念，截至2020年，公司累計為客戶提供臨床研究服務800余項，基本涵蓋了藥物治療的各個專業(yè)領域;累計完成臨床前研究服務500多項。經過近二十年的發(fā)展，博濟醫(yī)藥在技術實力、服務質量、服務范圍、營業(yè)收入、團隊建設等方面都已躋身我國CRO公司的領先位置，成為我國本土大型CRO公司的龍頭企業(yè)。
公司新聞
袁來如此 | 蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告（1_上）：基本概念和臨床相關性
作者：廣州博濟醫(yī)藥 時間：2021-09-07 來源：廣州博濟醫(yī)藥
     本期《袁來如此》為系列文章《蛋白質和多肽藥物臨床免疫原性的評估和報告》的第一篇，旨在根據(jù)已發(fā)表的文獻資料，對臨床免疫原性的評估作初步介紹，包含相關定義和術語、ADA免疫反應的特點及其臨床相關性分析。
 
    由于內容篇幅較長，本文將采取上下篇形式進行推送，《袁來如此》系廣州博濟醫(yī)藥微信公眾號打造的科普學術專欄，敬請垂注！

    評估生物藥的免疫原性是開發(fā)生物藥過程中的一個重大關注點，因為它會影響生物藥的安全性和有效性。迄今為止，文獻中對藥品免疫原性的描述各不相同，這一方面是因為學者們對藥品免疫原性的理解程度隨時間在不斷加深，另一方面要歸結為該領域專業(yè)詞匯不斷演變造成了一定的混亂。慶幸的是，隨著近年來業(yè)界對于評估藥品免疫原性所需的數(shù)據(jù)日益達成了共識，相對統(tǒng)一的表述也逐步形成。


    描述抗藥物抗體（ADA）的發(fā)生率、動力學和強度、中和能力、與內源性分子或其他上市生物藥的交叉反應以及相關的臨床影響，可加強對使用這些生物藥的患者的護理。為此，需要對描述和分析臨床免疫原性數(shù)據(jù)的術語和定義、呈現(xiàn)數(shù)據(jù)的方法、ADA的出現(xiàn)/發(fā)展與藥代動力學、療效和安全性的關聯(lián)等評估免疫原性的臨床相關性所必需的工具做一個梳理。

導論

    蛋白質藥物（也稱為生物制劑、生物藥或生物制品）和多肽具有誘發(fā)免疫原性的潛力，本文中稱此類別的藥物為“生物藥”。在傳統(tǒng)意義上，多肽雖然不被認為是生物制劑或蛋白質藥物，但仍可能具有類似于蛋白質的免疫原性。美國和歐洲監(jiān)管機構目前將多肽區(qū)分為重組（生物）實體與合成（化學）實體，要求分別提交不同的生物制劑許可證申請（BLA）/營銷授權申請（MAA）。


    具有免疫原性的藥物能造成的臨床后果各不相同，沒有任何臨床效果或者嚴重、危及生命的反應都有可能發(fā)生?？顾幬锟贵w（ADA）可引起輸液反應（infusion reactions）、過敏反應（anaphylaxis）以及免疫復合物（immune complex）介導的疾病，ADA還導致次級治療失?。疮熜У膿p失），在極少數(shù)情況下，還可能引起更嚴重的不良事件，如缺乏綜合征（deficiency syndromes），例如血小板減少癥（thrombocytopenia）和純紅細胞發(fā)育不全（pure red cell aplasia）。因此，ADA是一個涉及生物藥的安全性和長期療效的醫(yī)學難題，在臨床研究期間評估患者ADA的出現(xiàn)和發(fā)展十分關鍵，而且并不能單純只是以臨床癥狀為關注點，需要密切關注和評估ADA的產生和發(fā)展的機制性問題。因此，闡明ADA響應及其臨床特點與其造成的相關后果，借以指導醫(yī)療實踐，是至關重要的。


    近年來行業(yè)界已經開發(fā)出各種方法來降低蛋白分子的免疫原性，包括使用全人類蛋白質序列、修改已知或預期的免疫原顯性表位、使用哺乳動物細胞系統(tǒng)生產藥物、實施先進的生產方法和分析表征技術。但是，人類免疫系統(tǒng)仍然可以感知來自生物藥的“異質性/非自我性”或“危險信號/自身壓力”等因素，從而對生物藥產生特定的免疫反應。


    事實上，大多數(shù)已批準上市的生物藥物都是免疫原，ADA的發(fā)生率可以達到90%以上。更重要的是，ADA及其臨床后遺癥的發(fā)生率在同類產品之間以及患者群體之間可能有很大差異，這妨礙了對免疫原性的預測。所以，我們必須在臨床研究時加以監(jiān)測。這種差異可能是由于使用不同的生物分析方法、數(shù)據(jù)解釋方法，以及大量產品特異和患者特異等因素所造成的。而使這一問題更加復雜的是，用于收集、分析和呈現(xiàn)免疫原性結果的術語和方法缺乏一致性和標準化。


    生物藥標簽或處方會在不同程度上描述臨床免疫原性，但往往只提到在關鍵的臨床Ⅲ期研究中ADA和中和性抗體（NAb）的總體發(fā)生率。這些有限的信息并不足以真正告知醫(yī)生和患者在臨床實踐中使用該藥物的真正收益與風險，對ADA相關事件缺乏充分和一致的描述可能導致臨床醫(yī)生錯誤地管理患者的用藥。


    為了給患者提供最佳的治療計劃，有關免疫原性的具體信息可在如下情況下讓醫(yī)生受益：在啟動治療方案時的安全性考量，在可接受的安全性前提下如何維持治療效果，以及提供在患者中出現(xiàn)ADA時如何應對的選項。示例包括：在初次給藥或間歇性重新給藥時出現(xiàn)過敏反應的風險；在存在ADA的情況下，以實現(xiàn)治療效果為目標的給藥策略，以及在何種情況下需要停止治療，或者評估切換到其他同類產品或具有不同作用機制的產品的后果。因此，產品標簽需要描述ADA的發(fā)生率、程度、始發(fā)時間、持續(xù)時間、中和能力、與內源性分子或其他上市生物藥的交叉反應，以及其臨床相關閾值，以便在臨床上優(yōu)化使用該生物藥治病的療程。

    因此，本文將探討與生物藥的免疫原性相關的，常用于產品免疫原性描述的術語和定義，數(shù)據(jù)分析和呈現(xiàn)方法，以及臨床醫(yī)生評估免疫原性的臨床相關性的指南，并且對臨床研究中評估ADA時所用的采樣模式以及相應結果的解釋和呈現(xiàn)提出了具體建議。由于藥物開發(fā)階段或藥物警戒目標以及對特定風險的具體評估不同，相關數(shù)據(jù)的分析和解釋也會有所不同，因此，上述建議將作為一般方法加以推薦，以增進對免疫原性的理解，但這并非意味著能夠以其取代當前的監(jiān)管指導文件、與衛(wèi)生機構協(xié)商的結果、合理的科學判斷。

定義和術語

     在免疫原性研究中的常見定義或術語匯集如下：

     •生物藥：此術語指使用生物技術生產出的治療性蛋白藥物，包括單克隆抗體（mAbs）和多肽、一些血漿衍生產品（例如，凝固因子替代產品）和使用天然方法生產的蛋白質（例如，治療性酶和毒素），但不包括：寡核苷酸、細胞產品和疫苗。生物藥包括多肽，無論是用何種方法，化學合成的或生物系統(tǒng)表達生產的，也無論目前監(jiān)管機構對生物藥是如何定義的。


    •抗藥物抗體（Anti-Drug Antibody，ADA）：能與生物藥反應，結合的抗體，包括用藥前存在的宿主抗體（能與目前使用的生物藥發(fā)生交叉反應的宿主抗體，稱為“基線ADA”）。它包括中和性的和非中性的ADA。等同于ADA的其他術語包括：抗治療抗體（Anti-Therapeutic Antibody，ATA），抗產物抗體（Anti-Product Antibody，APA），或抗生物抗體（Anti-Biologic Antibody，ABA）。


     •藥物結合抗體（Binding ADA）：所有ADA本質上都是“結合”抗體。因為，它們都經體外測試的方法確定與生物藥分子結合。這個定義不涉及其在人體體內活性的相關性，即這種結合是否產生臨床效應。通常，濫用此術語的情況是僅將其應用于非中和性抗體，而事實上，中和性抗體也屬于藥物結合抗體這一大類別。


     •中和性ADA（NAb，Neutralizing ADA）：通過體外試驗或動物生物學方法確定的，能夠抑制或減少生物藥分子藥理活性的ADA，無論其人體臨床的相關性如何，即無論測試結果與受試者上的臨床效應是否有關。


     •非中和性ADA（non-neutralizingantibody，non-NAb）：ADA與生物藥分子結合，但不抑制其藥理活性（經體外測試或基于動物的生物學方法測定），無論其人體臨床的相關性如何，即無論測試結果與受試者上的臨床效應是否有關。


     •藥物維持性ADA響應：能降低生物藥體內清除率的ADA免疫響應，該生藥物的半衰期在其與此ADA結合的狀態(tài)比在其未結合的狀態(tài)要更長（通過統(tǒng)計學方法判斷的）。與ADA結合后的藥物可能有藥理活性（與非中和性ADA，即non-NAb結合時），也可能沒有藥理活性（與中和性ADA，即NAb結合時）。


     •藥物清除性ADA響應：能增加藥物體內清除率的ADA（NAb或non-NAb）免疫響應（通過統(tǒng)計方法判斷），這里是ADA免疫響應（不是ADA本身）被視為“清除性”的。這個和上一個定義描述了ADA對生物藥分子造成的某種后果，即該生物藥體內清除率的變化。ADA對藥物清除率的影響涉及多層面的機制：循環(huán)中免疫復合物晶格（circulating immune complex lattice），補體結合，F(xiàn)c受體結合等。一般來說，除了藥物的正常清除途徑外，ADA與生物藥分子形成的免疫復合物是由reticuloendothelial system清除的。由于免疫復合物的大小取決于抗原和抗體的濃度，在某些情況下，ADA可能只在超過一定滴度閾值的情況下才會增加藥物體內清除率。


     •人抗鼠抗體（Human Anti-Murine Antibody，HAMA）：對存在于鼠源或人源化的mAb藥物分子上的鼠原表位的人類抗體。從字面上看，這個術語可以解釋為：對某個mAb藥物產生的ADA可能與其他含鼠序的抗體發(fā)生交叉反應。將含有鼠序的mAb藥物給予ADA陽性的患者可能會是一個問題。當未確認ADA與其他鼠源抗體有交叉反應時，建議避免用HAMA代表對鼠源抗體藥物的ADA。


    •人抗嵌合體抗體（Human Anti-Chimeric Antibody，HACA）：人類對存在于嵌合體mAb藥物分子中非人類表位（通常是：人+另一物種，通常是小鼠）產生的抗體。從字面上看，這個術語可以解釋為ADA可能與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應，給ADA陽性受試者服用其他嵌合物抗體藥物可能會是一個問題。當未確認ADA與其他嵌合體抗體發(fā)生交叉反應時，建議避免使用HACA代表對嵌合體mAb藥物的ADA。


     •人抗人抗體（HAHA）：對存在于人源化的或完全人類的mAb藥物分子中的人/人源化的表位產生的ADA。從字面上看，這個術語可以解釋為該ADA可能與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應。因此，給ADA陽性的受試者服用其他人類mAb藥物可能會是一個問題。當未確認ADA與其他基于人類序列的抗體發(fā)生交叉反應時，建議避免使用HAHA代表對人源或人mAb藥物的ADA。


     •風濕因子（RF）：一種內源性免疫球蛋白，通常結合IgG的Fc部分。RF通常存在于患有自身免疫性疾?。ㄈ珙愶L濕性關節(jié)炎）患者的血清中。風濕因子有時也會出現(xiàn)在其他疾病患者，甚至健康個人的血清中，并可能干擾ADA檢測方法。


     •預先存在的ADA：指在治療前（或臨床研究開始之前），受試者體內存在的與生物藥反應的抗體。此術語與“基線ADA”類似，嚴格地用于代表治療開始前檢測到的與藥物反應的抗體，而不論這種反應的起因（即無論患者是否在過去接受同一藥物，或因接觸其他藥物/抗原后，所產生的能交叉反應的抗體）。


    •治療引起的ADA：在服用生物藥之后產生的新ADA（血清轉化），即在沒有預先存在的ADA的受試者中，在最初服用藥物后的任何時間內形成的ADA。

 
    •治療增強的ADA：預先存在的ADA，在服用生物藥后被提升到更高水平。即在初始服用藥物后的任何時間內，ADA的滴度以科學合理的倍數(shù)（如4倍或9倍）超出基線滴度。


    •ADA流行率（prevalence:）：所有在任何時間點具有藥物反應抗體（包括預先存在的抗體）的受試者與可以評估的人群的比值。此術語與 ADA 發(fā)生率不同（見下文）。


    •ADA發(fā)生率（incidence）：在研究期間發(fā)現(xiàn)有血清轉化或增強其先前存在的ADA的研究人群的比例。是“治療-出現(xiàn)ADA”的同義詞，ADA發(fā)生率為治療引起的和因治療增強了的ADA陽性受試者的總和與可以評估的人群的比值。術語“ADA比率（rate）”不應用于代表ADA發(fā)生率，因為“rate”通常意味著一個測量單位隨時間的變化，而"發(fā)生率"是測量單位與相關單位總群體的比值。此術語與 ADA 流行率不同（見上文）。


    •滴度（titer）：樣本中ADA水平的準定量表達。通過采用基于連續(xù)倍比稀釋的測試方法，滴度被定義為樣品（包括MRD，最低稀釋度）產生陽性結果（即高于預定的“切點”值的結果）的最高稀釋倍數(shù)的倒數(shù)，例如，稀釋1/100=滴度為100。滴度也可以在用對數(shù)轉換后呈現(xiàn)?；蛘咴谇悬c值處，通過從稀釋曲線插入值，來推導滴度。

臨床免疫原性的分析與報告

    與預定的臨床研究策略（如：在關鍵臨床研究中設定的劑量）相關的綜合性的免疫原性分析策略和計劃對于闡明免疫原性數(shù)據(jù)的臨床相關性至關重要。


     應當使用靈敏和驗證過的分析方法對ADA進行測試，并采用適當?shù)牟呗詠黻U明免疫原性。在檢測到ADA之后，特別是在后期臨床研究中，需要評估ADA反應的強度（滴度）與其體外的中和能力。ADA的其他特征，如免疫球蛋白亞型（subclass）或等型（isotype）的測定、域映射（domain-mapping）、相對結合親和力、與內源性蛋白質的交叉反應性或ADA的補體激活能力，也可能需要評估，但這往往取決于對特定產品、特定臨床適應癥或某些基于風險評估的需要。


    還可以根據(jù)動力學特性進一步描述ADA的屬性，即藥物暴露后，什么時候這些抗體最早出現(xiàn)（ADA的發(fā)生，onset）以及持續(xù)多長時間（ADA的持續(xù)時間，duration）。ADA的任何上述屬性和動力學特征都可能與其臨床效果相關。因此，臨床研究的ADA結果可以表述為：（a）ADA免疫反應的特征；（b）ADA與藥代動力學（PK）的關系，以及藥效動力學（PD）生物標志物的關系；（c）ADA與所測試藥物的臨床安全性和有效性的關系。


    ADA的臨床后果可能從沒有明顯臨床效果到療效缺失（初級治療失?。?、療效損失（次級治療失敗）或因生物藥物暴露量改變而藥效增強、藥物不良反應（與給藥有關的全身或部位反應），以及嚴重的藥物不良反應（過敏和與內源性分子的交叉反應和中和相關的獨特的臨床問題）。因此，詳細考察ADA或其屬性與各種臨床后遺癥之間的任何關聯(lián)就變得非常重要。


    一方面，清除性ADA的免疫反應（對PK的影響明顯）和非清除但是中和性的ADA響應（如低滴度的NAb對PD的明顯影響）可能會對臨床療效產生負面影響，但另一方面，ADA的存在并不一定排除ADA陽性患者使用該藥物，因為臨床藥效最終取決于ADA對PK和PD的影響程度。因此，ADA與PK/PD的關系是一個重要的附加考慮因素，但并不一定就會導致臨床上的不良后果。

 
特別聲明
    本文如有疏漏和誤讀相關指南和數(shù)據(jù)的地方，請讀者評論和指正。所有引用的原始信息和資料均來自已經發(fā)表學術期刊、官方網絡報道等公開渠道，不涉及任何保密信息。參考文獻的選擇考慮到多樣化但也不可能完備。歡迎讀者提供有價值的文獻及其評估。
 
參 考 文 獻

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