日前，國家級期刊《中國科技產(chǎn)業(yè)》報道了中科院張?zhí)煊畈┦康目蒲薪?jīng)歷及研發(fā)成果，其主導(dǎo)研究的化藥1類新藥TB47，由此引發(fā)行業(yè)關(guān)注。
值得一提的是，博濟醫(yī)藥與TB47亦是淵源頗深。去年6月，博濟醫(yī)藥與廣州呼研所醫(yī)藥科技有限公司簽訂合作協(xié)議，雙方就TB47原料藥與制劑臨床前研究進行合作開發(fā)（詳情鏈接：重磅！博濟醫(yī)藥與廣州呼研所團隊就合作開發(fā)抗結(jié)核1類新藥簽訂協(xié)議！）。目前，TB47項目臨床前研究工作已進入GLP安評階段，待GLP研究完成后，即可向國家藥監(jiān)局提出IND申請。
以下為《中國科技產(chǎn)業(yè)》報道原文：
天下武功，唯快不破。在很多時候，“快”就是制勝法門。尤其在承載著健康與未來的生命科學(xué)領(lǐng)域，快意味著生的希望。
但事實上，無論新藥研發(fā)、疫苗研制，還是診斷產(chǎn)品開發(fā)，都是場長周期、高投入、高風(fēng)險的冒險。在這樣的情況下，如果有一個技術(shù)、一種方法，能夠降低成本、加速這個進程，那么它一定備受矚目。
張?zhí)煊钛邪l(fā)出的結(jié)核?。═B，俗稱癆?。┆毺氐乃幬?、疫苗篩選評價平臺，就是由這樣一系列振奮人心的發(fā)明組成。
提速！縮短藥物前期研發(fā)周期
張?zhí)煊睿袊茖W(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員，呼吸疾病國家重點實驗室結(jié)核病學(xué)組組長。2005年9月，張?zhí)煊罡懊绹s翰?霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院進行博士后研究，課題正是抗TB藥物研究。他的兩位導(dǎo)師都是TB研究領(lǐng)域的執(zhí)牛耳者：一位是世界著名TB研究資深專家、前WHO的TB領(lǐng)域Chairman、全球TB聯(lián)盟顧問委員會成員Jacques H Grosset教授，另一位是參與指導(dǎo)全球幾乎所有TB新藥物臨床前研究和臨床方案設(shè)計的領(lǐng)域新星Eric Nuermberger教授。一干5年，張?zhí)煊罨貒煌瑤Щ氐倪€有扎實的研究基礎(chǔ)、豐富的研究經(jīng)驗以及前瞻性的國際視野。
人類與TB抗爭多年，積累了不少經(jīng)驗，WHO也推出了6個月治療敏感TB的標準方案，但因普遍存在的相關(guān)藥物使用周期長、不良反應(yīng)嚴重、不規(guī)范使用等問題，導(dǎo)致耐藥菌不斷增多，出現(xiàn)了大量耐多藥TB和廣泛耐藥TB，甚至是完全耐藥TB，挑戰(zhàn)日益嚴峻。
據(jù)世衛(wèi)組織2019年報告：預(yù)計全球有25%的人口是潛伏感染TB患者和1000萬新發(fā)確診TB患者。目前TB感染在全球范圍內(nèi)仍呈上升趨勢，其防控仍是一個巨大挑戰(zhàn)。
抗TB藥物開發(fā)難，身為行業(yè)中人，張?zhí)煊钌钣畜w會。他認為，低下的研發(fā)效率和昂貴、不精準的藥物篩選評價模型是阻礙新藥研發(fā)進程的世界性卡脖子問題。這要從最開始的化合物篩選開始說起。結(jié)核分枝桿菌（Mtb）是引起TB的病原體。判斷一種化合物是否對Mtb有效，核心是觀察使用后Mtb的增殖和死亡情況。根據(jù)傳統(tǒng)方法，要判斷一種化合物是否有效，需每天給藥，連續(xù)4周，然后將小動物殺死，研磨器官、稀釋、鋪平板，再等4-5周后計數(shù)，進而判斷器官菌載量。因操作過程中容易污染得不到數(shù)據(jù)不提，一個實驗周期就要3個月左右。
太慢了！必須提速！2010年回國后，張?zhí)煊铋_發(fā)出了一種能夠穩(wěn)定自主發(fā)光的Mtb。通過檢測自主發(fā)光菌株發(fā)光強度，即可連續(xù)監(jiān)測活體小鼠體內(nèi)的藥物活性，進而判定藥物、疫苗的抗菌能力。無需漫長的給藥周期，無需殺死實驗動物，快速、經(jīng)濟、高效。基于這一成果，張?zhí)煊钆c中科院蘇州醫(yī)工所尹煥才教授合作，研發(fā)出了無需麻醉即可對活體發(fā)光小鼠進行快速檢測的儀器，檢測1只小鼠僅需不到1分鐘。
“我們試驗了7種不同的藥物，以水為對照，結(jié)果驚人地發(fā)現(xiàn)：連續(xù)觀測活體小鼠1-3天后即可判斷所測藥物是否具有體內(nèi)活性，包括無體外活性的吡嗪酰胺。”這一方法使得驗證時間從3個月縮短至1-3天?？梢酝ㄟ^對幾只小鼠的連續(xù)活體監(jiān)測判斷疫苗是否有效。
對感染的小鼠進行活體、動態(tài)、無創(chuàng)體內(nèi)藥物活性檢測和評價，不僅使用動物少，而且更具有統(tǒng)計學(xué)意義。更重要的是，該方法簡便易行，可以進行大規(guī)模小鼠體內(nèi)活性直接篩選。
如今，新一代無抗性標記的可穩(wěn)定自主發(fā)光分枝桿菌已獲得發(fā)明專利授權(quán)，并于2018年獲得廣東省專利獎優(yōu)秀獎。此外，他建立的驗證TB潛伏感染療效的小動物模型，發(fā)現(xiàn)的新療法已被臨床實驗證實有效，于2020年正式進入WHO最新版TB指南，是世界范圍內(nèi)療程最短的。
意義更深遠的是，張?zhí)煊铑I(lǐng)導(dǎo)建立的TB藥物 / 疫苗篩選評價平臺是我國唯一一個從體外到巨噬細胞水平、小鼠體內(nèi)快速篩選評價直至潛伏感染模型的完整平臺。
隨著不斷發(fā)展，該平臺不僅可用于測試抗Mtb藥物，更能用于測試抗其他分枝桿菌類、多種格蘭氏陰性菌等菌藥物。該平臺的不斷完善和補充，能為藥物研發(fā)提供更高效、準確的實驗方案，極大縮短藥物前期研發(fā)時間，降低研發(fā)成本、提高臨床實驗的成功率。
如今，張?zhí)煊钜淹ㄟ^與國內(nèi)外多家大學(xué)、科研院所、TB專科醫(yī)院和企業(yè)的產(chǎn)學(xué)研合作，獲得了多個具有良好開發(fā)前景的抗Mtb化合物。其中最值得一提的，便是抗TB候選藥物TB47。
提速！縮短耐藥TB療程
面對越來越頑固的耐藥TB，臨床上急需抗TB新藥，特別是能克服耐藥菌的具有新機制的藥物。TB47是一個有很大潛在成藥性的選擇。
張?zhí)煊畎l(fā)現(xiàn)，自主研發(fā)的TB47能夠通過作用于分枝桿菌呼吸鏈的QcrB亞基來阻礙其獲得能量，導(dǎo)致對其抑制或殺滅，對麻風(fēng)分枝桿菌和布魯利壞死分枝桿菌殺滅效果尤其明顯。
同時， 前期臨床前研究發(fā)現(xiàn)，TB47對于耐藥Mtb體外活性明顯優(yōu)于已上市藥物，同時其口服吸收利用度超過90%，口服半衰期達到36小時，且在前期毒性實驗中未表現(xiàn)出明顯毒性。
最另人注目的是TB47與專利過期的老藥聯(lián)用在治療耐藥TB中的優(yōu)異表現(xiàn)：可將耐藥TB療程從9個月以上縮短到4-5個月以內(nèi)；可將布魯利壞死病療程從2個月以上縮短到2周以內(nèi)。
如此不僅可縮短療程，減輕患者經(jīng)濟負擔，更在很大程度上降低了耐藥的發(fā)生。
如今，TB47已經(jīng)獲得中國和美國專利授權(quán)，并以2000萬元人民幣+2%銷售提成的里程碑式的價格轉(zhuǎn)讓，進入全球抗TB藥物研發(fā)管線，其臨床前研究工作已進入GLP安評階段，僅需補充申報材料后即可申報臨床批件。
提速！縮短藥敏檢測時間
“漫長的檢測時間導(dǎo)致無法精準用藥，也是阻礙TB治療和加速耐藥TB出現(xiàn)的主要因素之一”。有多漫長？張?zhí)煊罱榻B，傳統(tǒng)的羅氏培養(yǎng)法，需4-6周才能出檢測結(jié)果，BD公司的MGIT 960系統(tǒng)液體培養(yǎng)需5-42天。而Mtb藥敏檢測則需在利用培養(yǎng)法培養(yǎng)出Mtb之后，獲取菌液或單菌落再進行操作。如果可以縮短檢測時間，提高藥敏檢測結(jié)果的特異性、準確性，將大大提升TB治療和療效監(jiān)測。
針對這一需求，張?zhí)煊钛邪l(fā)出了一種可投送自主發(fā)光元件的溫敏型分枝桿菌噬菌體（ARP），可用于Mtb診斷及臨床Mtb菌株快速藥敏實驗。利用這一技術(shù)，他們對已知藥敏結(jié)果的50株Mtb進行了實驗探索，發(fā)現(xiàn)：“以羅氏比例法和耐藥基因測序法為標準，ARP法的重復(fù)性為93.7%，靈敏度93.8%-96.8%，特異性90.3%-94.6%，一致率91.5%-95.4%。”重要的是，ARP法僅需1-3天即可獲得藥敏檢測結(jié)果，大大縮短了檢測時間。
實驗證明，ARP法可以用于異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星、利奈唑胺等8種藥物的藥敏檢測，能夠用于檢測廣泛耐藥TB，具有快速、簡便、高通量、精準監(jiān)測藥物耐藥程度的特點，且可能監(jiān)測藥物組合的活性，具有潛在的臨床應(yīng)用價值。
隨著相關(guān)技術(shù)的不斷優(yōu)化，其有望應(yīng)用于臨床樣本的診斷與藥敏檢測，將極大縮短現(xiàn)有Mtb診斷與藥敏檢測方法的檢測時間，使病人能在短時間內(nèi)得到精準治療，降低耐藥TB出現(xiàn)的頻率，減輕病人的經(jīng)濟負擔。
目前ARP這一獨特技術(shù)已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)，已通過PCT途徑遞交國際專利申請，向美國、日本、巴西、南非、印尼和菲律賓等國申請專利，其中在南非、巴西、日本已獲得授權(quán)。
任何成功都不是一蹴而就，對抗TB更是如此。中國以及世界防控TB的“戰(zhàn)場”上，需要更多像張?zhí)煊钸@樣的先鋒科學(xué)家。他們正以創(chuàng)新為劍，劈開迷霧，破浪前行。
本文部分內(nèi)容來自于期刊《中國科技產(chǎn)業(yè)》
