日前，兩款國產(chǎn)新藥出海折戟的消息引發(fā)了業(yè)界廣泛關(guān)注。
在5.1假期，和黃醫(yī)藥和君實(shí)生物先后披露，已收到美國FDA關(guān)于旗下創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)的回復(fù)信，對(duì)外公告中，美國FDA分別駁回了君實(shí)PD-1特瑞普利單抗以及和黃醫(yī)藥索凡替尼的獲批申請(qǐng)，前者被要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更，后者被拒的理由則更“嚴(yán)峻”，F(xiàn)DA表示其“已有的臨床數(shù)據(jù)不足以支持獲批”。
中國本土藥企今后再探“出海”路，應(yīng)該怎么走？
“這個(gè)結(jié)果其實(shí)并不意外。其實(shí)在信達(dá)PD-1受挫的時(shí)候，單一國家臨床數(shù)據(jù)的問題就引發(fā)了討論。”博濟(jì)醫(yī)藥子公司美國漢佛萊法規(guī)部高級(jí)副總裁高翼，具有豐富中美雙報(bào)經(jīng)驗(yàn)，他對(duì)索凡替尼項(xiàng)目的結(jié)果并不意外。
公開資料顯示，索凡替尼是一款口服酪氨酸激酶抑制劑，在2019年至2020年間，索凡替尼曾先后獲得美國FDA授予孤兒藥資格以及快速通道資格。現(xiàn)如今FDA給出的答復(fù)稱目前基于兩項(xiàng)成功的中國Ⅲ期試驗(yàn)以及一項(xiàng)美國橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持藥品在美國獲批。
“種族和地區(qū)醫(yī)療實(shí)踐的差異是藥物臨床結(jié)果外推到另一個(gè)區(qū)域時(shí)的重點(diǎn)考量因素，特別是對(duì)于美國這種具有非常成熟的創(chuàng)新藥審評(píng)系統(tǒng)的國家，能否滿足本土臨床用藥需求是其考量新藥上市的重中之重。”
高翼表示，國藥出海的國際多中心臨床研究已是大勢(shì)所趨。“雖然此次FDA也對(duì)君實(shí)的CMC部分提出了額外要求，但并未質(zhì)疑其臨床數(shù)據(jù)。”
然而，這些都是擺在臺(tái)面上顯性功夫，此外還有很多“功夫在詩外”的事情要去做。
“從信達(dá)到和記黃埔，我們可以看到FDA越來越關(guān)注臨床試驗(yàn)入組患者的多樣性，臨床試驗(yàn)納入的人群是否具有代表性，以及臨床設(shè)計(jì)能否反映美國的醫(yī)療實(shí)踐這些問題。通常FDA都要求申辦方在III期臨床之前遞交臨床多樣性計(jì)劃（Clinical Trial Diversity Plan），這就要求申報(bào)方在更早期進(jìn)行MRCT的布局，并且更早更密切地和FDA保持有效的溝通。”高翼如是說。
事實(shí)上，我國創(chuàng)新藥不乏出海成功的樣本。2019 年11月，百濟(jì)神州研發(fā)的首個(gè)國產(chǎn) BTK 抑制劑澤布替尼獲美國 FDA 批準(zhǔn)上市，實(shí)現(xiàn)中國本土原研抗癌新藥出海“零的突破”，這一消息一度讓醫(yī)藥圈為之沸騰。兩年后，2022年2月，傳奇生物宣布其原創(chuàng)CAR-T產(chǎn)品在美獲批的消息再度刷屏醫(yī)藥圈，消息公布后，傳奇生物在納斯達(dá)克的股價(jià)大漲超過12%。
公開資料顯示，澤布替尼的首次獲批基于兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)，分別為中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206，以及在澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)BGB-3111-AU-003，值得注意的是，BGB-3111-206隊(duì)列中復(fù)發(fā)難治套細(xì)胞淋巴瘤患者的完全緩解率數(shù)值達(dá)到59%，高于當(dāng)時(shí)已上市的BTK抑制劑伊布替尼或阿卡替尼。支持傳奇生物的CAR-T產(chǎn)品最終獲批的則是一項(xiàng)1b/II期國際多中心試驗(yàn)，經(jīng)臨床多重治療后的復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了CAR-T輸注，最終結(jié)果顯示，疾病總緩解率、完全緩解率分別為98%、83%。
然而，這種看似成功的前車之鑒，似乎并不被業(yè)界看作是他山之石。因?yàn)闈刹继婺崴褂玫膯伪叟R床研究方案，在上月FDA審評(píng)PI3K抑制劑中遭到了否定。
對(duì)此高翼也談及了自己的看法。“FDA批準(zhǔn)一款藥物是基于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)和收益的綜合評(píng)判。RCT從來都是藥物有效性的金標(biāo)準(zhǔn)，單臂臨床和利用替代終點(diǎn)的加速批準(zhǔn)，本身結(jié)果就帶有很高的不確定性，最終還是要通過IV期臨床驗(yàn)證這款藥物能否給患者帶來生存獲益。從這里也可以看出Target Product Profile (TPP)的重要性，一款藥物從一開始的差異化定位決定了后續(xù)的開發(fā)策略，真正解決臨床需求的藥物才能獲得加速開發(fā)和批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)。”
高翼認(rèn)為，從單臂臨床試驗(yàn)的焦慮其實(shí)指向了一個(gè)國藥出海必須要正視的問題：是否具備產(chǎn)品綜合價(jià)值差異化的創(chuàng)新能力。
“這個(gè)能力驗(yàn)證對(duì)于國藥出海的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和最終結(jié)果要求很高，在已有同類產(chǎn)品競爭的情況下，該藥必須證明在有效性、安全性以及病人獲益率上具有明顯優(yōu)勢(shì)，對(duì)照組試驗(yàn)應(yīng)首選當(dāng)前美國的疾病標(biāo)準(zhǔn)療法，有必要時(shí)應(yīng)開展頭對(duì)頭試驗(yàn)。”
根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前至少有13款國產(chǎn)新藥向美國FDA提交了上市申請(qǐng)。在接下來的出海之旅中，百濟(jì)神州及康方生物旗下的兩款PD-1產(chǎn)品備受關(guān)注，兩款PD-1上市申請(qǐng)已獲受理，且根據(jù)百濟(jì)神州公告，其PD-1產(chǎn)品上市申請(qǐng)結(jié)果預(yù)計(jì)會(huì)在今年7月11日公布。
排著隊(duì)拿著“出海”號(hào)碼牌的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企們會(huì)迎來怎樣的結(jié)局？未來的國藥出海如何避免鎩羽而歸？對(duì)此高翼給出了自己的觀點(diǎn)：
本文作者系博濟(jì)醫(yī)藥宣傳推廣部部長白洋
博濟(jì)醫(yī)藥“一站式”服務(wù)包括：新藥立項(xiàng)研究和活性篩選、藥學(xué)研究(原料、制劑)、藥物評(píng)價(jià)（藥效學(xué)、毒理學(xué)）、小分子創(chuàng)新藥一體化服務(wù)、臨床研究、中美雙報(bào)（注冊(cè)服務(wù)）、CDMO生產(chǎn)（MAH落地）、技術(shù)成果轉(zhuǎn)化等,涵蓋了新藥研發(fā)各個(gè)階段。
