近日，由悉尼大學(xué)Eslam教授、George教授以及弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)Sanyal教授代表國(guó)際脂肪肝專家小組在《Gastroenterology》線上公開(kāi)發(fā)表了一篇有關(guān)更改NAFLD命名的建議。專家小組經(jīng)過(guò)兩輪Delphi投票，達(dá)成了以MAFLD取代NAFLD命名的共識(shí)，并在文章中討論了變更命名的依據(jù)、論證以及臨床實(shí)踐的進(jìn)一步策略。上海交通大學(xué)范建高教授作為專家組中國(guó)成員參與了此次重要事件。
博濟(jì)醫(yī)藥項(xiàng)目立項(xiàng)和管理部副總監(jiān)何寅武與博濟(jì)醫(yī)藥創(chuàng)新藥研發(fā)服務(wù)中心副研究員高文第一時(shí)間編譯匯總了本建議的主要內(nèi)容，在此分享給廣大的脂肪肝臨床工作者和脂肪肝新藥研發(fā)人員，同時(shí)感謝范建高教授閱稿與修改。
專家組聲明
國(guó)際專家組建議以“代謝相關(guān)脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD）”取代現(xiàn)有命名“非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）”，具體聲明如下：
代謝相關(guān)脂肪肝病（MAFLD）的命名和定義
建議命名由NAFLD改為MAFLD
MAFLD的診斷應(yīng)以代謝功能障礙為基礎(chǔ)
MAFLD可以與其它肝臟疾病共存
在MAFLD的命名及縮寫中不應(yīng)提及酒精
既有MAFLD又有酒精性肝病的患者是一個(gè)大量且重要的群體，需要進(jìn)一步的研究和描述
MAFLD異質(zhì)性
MAFLD具有異質(zhì)性
在進(jìn)行非侵入性纖維化評(píng)分和設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)必須對(duì)患者進(jìn)行合適的分型
需要更多的研究來(lái)描述MAFLD疾病的全貌，并精準(zhǔn)定義疾病的亞型
MAFLD的臨床研究設(shè)計(jì)
詳細(xì)的患者分層并根據(jù)其發(fā)病機(jī)制來(lái)確定臨床試驗(yàn)入排標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)獲得更多有用信息和有意義的結(jié)果
為克服疾病異質(zhì)性的挑戰(zhàn)和獲得最佳的臨床療效，可能需要?jiǎng)?chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和個(gè)性化的聯(lián)合治療方法
為什么現(xiàn)在亟需修改NAFLD命名？
1980年，Ludwig和他的同事將沒(méi)有大量酒精攝入出現(xiàn)的脂肪性肝病定義為非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），這類疾病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)一直應(yīng)用至今，未被重新討論。目前這種疾病的發(fā)病率已經(jīng)逐漸上升，全球有近10億人受到影響，對(duì)社會(huì)醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)造成了重大影響。令人擔(dān)憂的是，越來(lái)越多的兒童和青少年被診斷出NAFLD，并可能伴有與NAFLD密切相關(guān)的肝臟和心血管并發(fā)癥及惡性腫瘤，這些都給個(gè)人、家庭以及醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。預(yù)計(jì)英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)和意大利四個(gè)歐洲國(guó)家由NAFLD直接導(dǎo)致的年醫(yī)療費(fèi)用將超過(guò)350億歐元，美國(guó)將超過(guò)1000億美元。迄今為止，大部分NAFLD治療藥物的2b期和3期臨床試驗(yàn)未達(dá)到或勉強(qiáng)達(dá)到要求的組織學(xué)終點(diǎn)。多種藥物在開(kāi)發(fā)過(guò)程中藥效不理想，部分反映了現(xiàn)階段對(duì)疾病和靶點(diǎn)定義的不準(zhǔn)確，也包括了對(duì)疾病異質(zhì)性理解的缺乏。
盡管這種疾病的發(fā)展趨勢(shì)驚人，但隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，對(duì)于疾病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒(méi)有被更新。不同NAFLD患者疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素和共存的修飾物存在異質(zhì)性，這是藥物開(kāi)發(fā)的重要障礙。脂肪性肝病的特征表現(xiàn)可能反映了驅(qū)動(dòng)因素與多系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用及影響，因此，只有基于個(gè)體的差異和遺傳背景，精確靶向這些疾病不同驅(qū)動(dòng)因素才能達(dá)到理想的治療效果。然而，目前大部分臨床受試者招募都是基于肝臟組織學(xué)分級(jí)和分期，許多不同致病原因可以導(dǎo)致相同的組織表型，因此缺乏對(duì)于主要致病原因的剖析和考慮，這是現(xiàn)階段臨床研究的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。同時(shí)，研究藥物的應(yīng)答率大多在20%~40%之間，僅與安慰劑相差10%~20%，因此在處理這種異質(zhì)化的肝病時(shí)采用“一刀切”或者統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是不合適的。
從患者的角度來(lái)看，“非酒精性脂肪性肝病”不僅包括了帶有貶義的“非”字，同時(shí)引入了“酒精性”的描述可能會(huì)將責(zé)任推到患者身上，暗示他們是造成這種情況的“元兇”，這也意味著治療必須完全掌握在患者手中。正如大家所知，代謝相關(guān)并發(fā)癥是最終導(dǎo)致死亡的一個(gè)主要原因，對(duì)政府和資源分配者如何應(yīng)對(duì)是一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。為了更好理解和推動(dòng)該疾病研究和治療需求，歐洲肝病患者協(xié)會(huì)（the European Liver Patient’s Association, ELPA）在2018年與歐盟委員會(huì)組織的一次會(huì)議中已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了該疾病命名法的修訂需求。
作為應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的第一步，重新修訂該疾病的命名和定義至關(guān)重要。在前期研究成果中作者曾呼吁在脂肪性肝病命名不準(zhǔn)確的問(wèn)題上能夠達(dá)成共識(shí)，最近也有一些專家表示了關(guān)注。本文綜述了國(guó)際脂肪肝專家有關(guān)的研究成果，系統(tǒng)分析了風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)信息和該病的流行病學(xué)資料，旨在為變更命名提供背景和依據(jù)。作者建議以投票的形式確定新的疾病命名方法。
代謝相關(guān)脂肪性肝病的異質(zhì)性
代謝相關(guān)脂肪性肝病是一種復(fù)雜和具備不同病因的異質(zhì)性表型，疾病的嚴(yán)重程度和自然病史呈多階段體現(xiàn)。代謝相關(guān)脂肪性肝病的臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性可能受多種因素的影響，這其中包括年齡、性別、種族、飲酒、膳食攝入、腸道菌群、遺傳易感性和代謝狀態(tài)等。這些不同因素之間相互作用最終導(dǎo)致獨(dú)特的臨床表現(xiàn)和病程。代謝相關(guān)脂肪性肝病的異質(zhì)性對(duì)于其無(wú)創(chuàng)診斷、新藥開(kāi)發(fā)等方面產(chǎn)生很大不利影響，其中包括纖維化無(wú)創(chuàng)評(píng)估、相關(guān)動(dòng)物模型的開(kāi)發(fā)、臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和治療方法的使用。
MAFLD命名依據(jù)
根據(jù)上述代謝性肝病異質(zhì)性和其它影響因素，專家小組提出重新命名的四個(gè)方面依據(jù)：
（1）NAFLD被描述為一種“排除之外”的狀態(tài)，代表它只在排除其他原因?qū)е碌闹靖吻闆r下才存在。然而，隨著對(duì)疾病認(rèn)知的深入，這顯然是一種需要用“包含之內(nèi)”而不是“排除之外”來(lái)定義的疾病。人們認(rèn)識(shí)到NAFLD是可與病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精攝入等疾病共存的，并且它們之間在疾病進(jìn)展上有協(xié)同作用。脂肪性肝病的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)需要反映這一新認(rèn)知。
（2）關(guān)于酒精攝入量的安全界限仍然存在爭(zhēng)議。部分觀點(diǎn)提出的滿足NAFLD的診斷必須為零或接近零飲酒顯然不切實(shí)際。酒精攝入調(diào)查也存在重大的方法學(xué)挑戰(zhàn)，包括記錄飲酒前和飲酒后的情況、微量飲酒、患者少報(bào)和回憶偏差、以及在定義NAFLD患者“社交飲酒”和“狂飲”等術(shù)語(yǔ)方面存在顯著的差異。因此，將代謝相關(guān)脂肪性肝病在名稱里與酒精字樣聯(lián)系起來(lái)是有問(wèn)題的。現(xiàn)階段迫切需要鑒別同時(shí)存在的代謝障礙和酒精相關(guān)肝病以便對(duì)其進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，而這一類型患者目前被排除在所有NASH臨床試驗(yàn)之外。
（3）目前臨床上將患者簡(jiǎn)單分為有NASH和無(wú)NASH，這種分類方法可能有一定的誤導(dǎo)性，代謝功能障礙相關(guān)的脂肪性肝病一定程度上在特征和纖維化分級(jí)方面與其他慢性肝病相似，不應(yīng)該簡(jiǎn)單的一分為二，至少應(yīng)從病理學(xué)角度來(lái)完善疾病的分類。
（4）脂肪性肝病的異質(zhì)性表明這類疾病不能以“一刀切”的治療方法來(lái)考慮或管理。缺乏對(duì)異質(zhì)性的考慮，不但會(huì)影響對(duì)脂肪肝不同表型自然病史的精確定義，影響臨床治療方案，還會(huì)削弱對(duì)疾病臨床研究的分析能力?；谶@些原因，更新一個(gè)合適的命名也是探索疾病異質(zhì)性的重要一步。
根據(jù)上述情況，專家參與成員同意修訂和更新術(shù)語(yǔ)。在第一輪調(diào)查中，絕大部分受訪者認(rèn)為，“代謝”、“脂肪”和“肝臟”等描述詞應(yīng)以某種形式出現(xiàn)在名字中。最后投票支持采用代謝相關(guān)脂肪肝/脂肪性肝?。∕etabolic Associated Fatty Liver ± Disease, MAFL/MAFLD），支持率72.4%。第二偏好為代謝性脂肪肝/脂肪性肝?。∕etabolic Fatty Liver ± Disease, MEFL/MEFLD），支持率17.2%。因此，專家小組建議將“NAFLD”一詞從詞典中去除，以代謝相關(guān)脂肪性肝病“MAFLD”替代。術(shù)語(yǔ)MAFLD將概括這一疾病的多種亞型，并反映疾病的主要發(fā)病機(jī)制。值得注意的是，部分MAFLD患者同時(shí)患有其他肝?。ㄈ缇凭曰虿《拘愿窝祝?，其自然病史可能與單純的代謝性脂肪肝患者有很大的不同。
結(jié)論
對(duì)NAFLD/NASH的命名、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及缺乏對(duì)疾病異質(zhì)性和治療反應(yīng)的充分思考，是當(dāng)前研發(fā)有效治療方法的重要障礙。專家小組提出將NAFLD/NASH更名為MAFLD，更準(zhǔn)確反映了目前對(duì)代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病的認(rèn)識(shí)。鑒于現(xiàn)有認(rèn)知仍存在缺陷，作者提出了克服這些挑戰(zhàn)的新策略和方法。未來(lái)的研究將使我們能夠更進(jìn)一步闡明MAFLD疾病的異質(zhì)性，從而設(shè)計(jì)出更合理的臨床方案和病人管理方案。作者也期望跟蹤最新命名對(duì)于臨床實(shí)踐和公共衛(wèi)生政策的影響。
附：原文圖表
圖1. 代謝相關(guān)脂肪性肝病的異質(zhì)性
脂肪肝的臨床表現(xiàn)和病程的異質(zhì)性受到多種因素的影響，包括年齡、性別、種族、酒精攝入量、飲食習(xí)慣、激素狀況、遺傳易感性和表觀遺傳因素、微生物群和代謝狀況。隨著時(shí)間的推移，在任何個(gè)體以及在隨后形成疾病表型和病程的個(gè)體中，各種因素的貢獻(xiàn)可能存在差異性影響。
圖2. 代謝相關(guān)脂肪性肝病主要驅(qū)動(dòng)因素的個(gè)體差異
代謝相關(guān)脂肪性肝病是一種復(fù)雜的表型，是由遺傳易感性、環(huán)境因素和代謝綜合征因素之間動(dòng)態(tài)的相互作用形成。遺傳變異的效應(yīng)大小和主導(dǎo)的驅(qū)動(dòng)因素會(huì)表現(xiàn)出顯著的個(gè)體間變異。例如，患者1的疾病主要由環(huán)境因素驅(qū)動(dòng)，遺傳傾向的貢獻(xiàn)較??；在患者2中代謝綜合征是主要的驅(qū)動(dòng)因素，而患者3的疾病是由遺傳因素驅(qū)動(dòng)的，其他因素的貢獻(xiàn)有限。識(shí)別個(gè)體患者的主要驅(qū)動(dòng)因素有助于精準(zhǔn)診療。
圖3. 代謝相關(guān)脂肪性肝病的創(chuàng)新臨床試驗(yàn)
代謝相關(guān)脂肪性肝病患者的異質(zhì)性以及目前臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中對(duì)研究目標(biāo)的有限認(rèn)知，意味著需要有創(chuàng)新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)。為了克服臨床研究的這些挑戰(zhàn)，有人提出了傘型、籃子型和適應(yīng)型等臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。考慮到種族和地理區(qū)域的異質(zhì)性，重要的臨床試驗(yàn)還應(yīng)考慮區(qū)域性分層或在不同地理區(qū)域進(jìn)行單獨(dú)試驗(yàn)。
圖4. 代謝相關(guān)脂肪性肝病命名更新的意義
缺乏有效治療方法的情況下，代謝相關(guān)脂肪性肝病的負(fù)擔(dān)日益加重，需要一步步應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。第一步是更新命名。作者期望這一命名的更新是進(jìn)一步準(zhǔn)確描述疾病異質(zhì)性的關(guān)鍵。反過(guò)來(lái)，詳細(xì)的表型分類也可以更好指導(dǎo)臨床前模型的開(kāi)發(fā)，并識(shí)別可能的新療法對(duì)特定的亞型患者效果，進(jìn)一步推動(dòng)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案的改進(jìn)和優(yōu)化。
文獻(xiàn)出處：
MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Eslam M, Sanyal AJ, George J,>l. Gastroenterology, 2020 Feb, doi: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312
博濟(jì)醫(yī)藥結(jié)合自身在肝臟疾病研發(fā)領(lǐng)域擁有的豐富項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)和專家資源，將NASH和乙肝新藥臨床研究列為公司重大項(xiàng)目和重點(diǎn)發(fā)展業(yè)務(wù)。博濟(jì)醫(yī)藥已成立特色的肝病臨床研究團(tuán)隊(duì)，由肝病專業(yè)特長(zhǎng)的專家和骨干組成，旨在打造一支肝病領(lǐng)域的標(biāo)桿團(tuán)隊(duì)，高質(zhì)高效服務(wù)客戶。
